DIAGNÓSTICOS PRENATALES

Los beneficios potenciales del test prenatal son en primer lugar proveer una mayor seguridad y bienestar a la familia con riesgo genético al obtener un resultado normal. Paradójicamente muchas veces una pareja al desconocer su riesgo o la posibilidad de obtener un resultado confiable del estado de salud de su bebé por nacer no planificarían un embarazo. Por otra parte permite a la pareja prepararse psicológicamente ante un diagnóstico desfavorable. Cuando se diagnostica que el feto presenta una determinada patología, como por ej. una hernia diafragmática o alguna atresia digestiva tiene un gran valor que el obstetra tenga conocimiento de esto para programar atención perinatal dándole una mejor posibilidad al recién nacido y evitando además los peligros de la medicina improvisada.
Es importante enfatizar que el 98 % de los diagnósticos prenatales arrojan un resultado normal, lo cual reasegura y tranquiliza a la embarazada.
El diagnóstico prenatal puede realizarse para investigar una gran variedad de desórdenes tales como los trastornos cromosómicos, génicos, multifactoriales incluyendo también aquellos en los cuales no existe una posible etiología genética.
Existen fundamentalmente dos tipos de procedimientos diagnósticos, los no invasivos como el ultrasonido y los invasivos tales como la biopsia coriónica, la amniocentesis y la cordocentesis.
La elección de cuál de los procedimientos se realizarán estará en función del desorden que se quiere investigar y el parecer de la paciente.
Forma parte del diagnóstico prenatal el screening poblacional y los test diagnósticos.
Un ejemplo de un test para screening poblacional es realizar en la semana 15ava. del embarazo la dosificación de alfafetoproteina en el suero materno. La amniocentesis y la biopsia coriónica en cambio representan test diagnósticos.

LOS METODOS DE DIAGNOSTICOS PRENATALES PUEDEN DIVIDIRSE EN:

1. Análisis de los tejidos fetales: amniocentesis, biopsia coriónica, cordocentesis y diagnósticos por fertilización in vitro.
2. Visualización del feto por ultrasonido.

Todos ellos deberán en lo posible estar precedidos por el asesoramiento genético.

ASESORAMIENTO GENETICO

El asesoramiento genético es el procedimiento médico a partir del cual se otorga información a una persona o a una familia que presenta una problemática de índole genética. El propósito primordial del asesoramiento genético es la prevención de determinados desórdenes, acompañado por una amplia información a los consultantes acerca del riesgo de ocurrencia del mismo desorden así como de su probabilidad de recurrencia.
De ser posible, el asesoramiento genético deberá ser otorgado antes del embarazo lo cual
permitirá obtener toda la información necesaria con más tiempo, tales como son los resultados de autopsias, test de ADN en otros miembros de la familia cuando se trata de enfermedades a las que hay que investigar determinadas mutaciones, tal es el caso de la distrofia muscular de Duchenne. Este asesoramiento preconcepcional permite a aquellas parejas con riesgos del 25 % o más de concebir un hijo enfermo elegir las diferentes opciones reproductivas incluyendo la inseminación artificial, la donación de óvulos y la adopción.
En la práctica ginecológica u obstétrica el asesoramiento genético que solicitan los consultantes está generalmente relacionado con los diagnósticos prenatales disponibles tales como: biopsia coriónica, amniocentesis, diagnostico preimplantatorio alfafetoproteína en suero materno y ecografía fetal.

ULTRASONOGRAFIA

Los avances tecnológicos de la ultrasonografia de tiempo real han hecho que la misma represente una cada vez más importante herramienta para el diagnóstico prenatal, siendo un procedimiento mundialmente aceptado, seguro y de uso creciente.
Generalmente se realiza una ecografía en la semana 10-12 para determinar el estado fetal, número de fetos y fecha aproximada de parto. También es cada vez más frecuente en la práctica obstétrica el realizar un rastreo de las anomalías fetales entre la semana 18 y 20 de la gestación Esta es particularmente útil para identificar alteraciones estructurales relativamente frecuentes tales como la espina bífida y la anencefalia, pequeñas malformaciones como los quistes de los plexos coroideos, la translucencia nucal y la distancia aumentada entre el primero y el segundo dedo importantes en el rastreo de anomalías cromosómicas como el síndrome de Down y la triso mía 18. Estos hallazgos ecográficos junto con los resultados bioquímicos para screening de síndrome de Down, otorgan resultados cada vez más acertados del riesgo de que exista una patología fetal.
Las anomalías cromosómicas estructurales del feto tales como las translocaciones no balanceadas, pueden presentar en el examen ultrasónico una gran variedad de anomalías del fenotipo fetal particularmente relacionadas con el cromosoma involucrado.
Como la mayoría de las malformaciones fetales ocurren en familias sin antecedentes de patologías genéticas o malformaciones congénitas, es importante que el ecografista dedique una particular atención para detectar o descartar alguna de ellas realizando en el segundo trimestre de la gestación una meticulosa evaluación de la anatomía fetal, del volumen del líquido amniótico y de la morfología placentaria.

BIOPSIA CORIONICA.

Es este un procedimiento que se realiza preferentemente a partir de la 11va. semana de embarazo. Se obtienen muestras del tejido trofoblástico fetal a través de una punción biopsia transabdominal bajo guía ultrasónica.
Al igual que la amniocentesis se trata de un procedimiento seguro. Diversos estudios colaborativos demostraron un riesgo de pérdidas fetales post procedimiento del 0.5 al 1% en manos experimentadas.
La cantidad de material que se obtiene permite la realización del cariotipo fetal así como la obtención de ADN cuando además se quiere investigar alguna patología molecular o bien realizar una filiación prenatal. En aproximadamente un 1% de los casos puede encontrarse la presencia de un mosaicismo cromosómico. De estos casi un 70% de los casos no tienen expresión clínica, para confirmar este dilema es conveniente realizar el cultivo del trofoblasto o bien realizar un cultivo de amniocitos.
En estos procedimientos es muy importante tomar todas las medidas posibles para evitar la contaminación con tejido materno tanto para la interpretación de los resultados citogenéticos y moleculares.

AMNIOCENTESIS

La Amniocentesis se realiza a partir de la 16 ava. semana de gestación, si bien hay actualmente una tendencia a que se realice en la semana 14 ava. La denominada amniocentesis precoz es la que se realiza dentro del primer trimestre aunque por la escasa cantidad de volumen del liquido amniótico es técnicamente más dificultosa
Normalmente se aspiran entre 10 a 20 ml. de líquido amniótico bajo guía ultrasónica, obteniéndose los resultados citogenéticos entre los 10 y 15 días. El riesgo de pérdidas fetales se halla entre un 0.3 a un 1%.
Una de las ventajas de este procedimiento es el hecho de que las células son en su mayoría de origen fetal, razón por la cual los mosaicismos placentarios son menos problemáticos. Recientemente se ha incorporado una técnica denominada FISH (Fluorescence in situ Hibridization) la cual permite realizar el diagnóstico de las cromosomopatías numéricas dentro de la semana, si bien los resultados no tienen la misma confiabilidad que otorga la citogenética convencional.
La mayoría de las parejas que se someten a un diagnóstico prenatal es por el temor a una anomalía cromosómica fetal de orden numérico como es el síndrome de Down. Sin embargo en algunos casos puede aparecer una anomalía de orden estructural, como son las translocaciones, deleciones o inversiones, lo cual acontece en aproximadamente 1 de cada 300 amniocentesis.
En estas complejas situaciones es imperativo realizar rápidamente el cariotipo de los padres por el hecho que el riesgo de anomalías congénitas o de retardo mental o ambos dependerá si se trata de un rearreglo cromosómico familiar o de novo. En el caso de una translocación de novo se ha demostrado que el riesgo de patología es del 6 al 10% aunque en el análisis citogenético no se haya podido demostrar pérdida de material genético. Esto se debe al hecho de que en muchas ocasiones las anomalías no se pueden detectar por hallarse a nivel submicroscópico.
Otro tipo de alteración son los cromosomas supernumerarios o marcadores, hecho que ocurre con poca frecuencia ( 1 de cada 1000 amniocentesis). Se trata de pequeños cromosomas muchas veces de origen citogenético desconocido. Cuando se trata de un caso de novo o esporádico esto puede estar asociado a un riesgo (13%) aumentado de anomalías congénitas, si bien es importante evaluar el tamaño del marcador y su origen.
Cuando se diagnostican estos tipos de reordenamientos cromosómicos familiares es importante ofrecerle a otros miembros de la familia un análisis cromosómico ya que muchos de ellos pueden heredarse por muchas generaciones sin haber sido detectados. En caso de ser detectados se puede ofrecer a parejas con riesgo una biopsia coriónica o una amniocentesis.

DEFECTOS DEL TUBO NEURAL

Los defectos del tubo neural incluyen el meningomielocele, la anencefalia y el encefalocele. Forman parte de una de las malformaciones congénitas más frecuentes con una incidencia en el mundo de aproximadamente 400.000 nacimientos anuales.
Aproximadamente el 95% de los defectos del tubo neural son casos aislados de etiología desconocida. Las parejas con hijos, nietos o sobrinos con defectos del tubo neural tienen un riesgo de reincidencia del de 0.3 a 1%, las mujeres con diabetes mellitus insulino-dependiente 1%, y las madres epilépticas tratadas con carbamazepina o ácido valproico el riesgo es de aproximadamente de 0.6 y 2% respectivamente.
Las investigaciones realizadas en numerosos centros demostraron una menor incidencia de defectos del tubo neural en aquellas madres a las que se les había suministrado 4mg diarios de ácido fólico antes de la concepción y durante los primeros meses de embarazo. El CDC (Centers for Disease Control and Prevention) recomienda que aquellas mujeres que tuvieron en un embarazo anterior un niño con una alteración del tubo neural y que planifican un nuevo embarazo consuman 4 mg diarios de ácido fólico comenzando como mínimo un mes antes de la concepción y continuando durante los tres primeros meses de gestación.
El primer test bioquímico utilizado extensamente en el embarazo fue la medición de la alfafetoproteina (AFP) en el suero materno. Los niveles de esta se hallan significativamente aumentados en la mayoría de los embarazos con fetos que padecen aperturas del tubo neural (espina bífida y anencefalia).

MÉTODOS BIOQUÍMICOS PARA DETECTAR PATOLOGÍA GENÉTICA FETAL.

SÍNDROME DE DOWN.

La mayoría de los programas para detectar síndrome de Down utilizan tres marcadores, la alfafetoproteina (AFP) materna, la gonadotrofina coriónica humana (hCG) y el estriol no conjugado (uE3). Los niveles de estos marcadores combinados con la edad materna arrojan un riesgo estimativo de Síndrome de Down. El punto de corte considerado significativo varía entre 1 en 250 a 1 en 280. Con este tipo de riesgo se justifica ofrecer una amniocentesis.
En algunos centros especializados actualmente se ofrecen screening para Síndrome de Down en el primer trimestre del embarazo. Se utilizan los siguientes parámetros:

• Ultrasonido para determinar cuidadosamente el tiempo de gestación.
• Medición de la translucencia nucal (la misma se halla aumentada en los fetos con Síndrome de Down).
• Medición de la frecuencia cardiaca.(aumentada en fetos con Síndrome de Down)
• Medición de los niveles de hCG y de PAPP-A

MÉTODOS MOLECULARES PARA DETECTAR TRASTORNOS GENESTICOS EN EL FETO.

Trastornos genéticos monogénicos.

Estos test implican la posibilidad de identificar portadores heterocigotas para trastornos autosómicos recesivos y ligados al X - recesivos.
Si bien la realización de los mismos son de acción estrictamente voluntarias por parte de los interesados no significa que el médico no informe la existencia de los mismos y de su importancia para determinados grupos étnicos, tales como:
Tay-Sachs en judíos. Anemia depranocítica en negros. Talasemia en italianos griegos u orientales. Fibrosis quística en población caucásica.

Algunos trastornos monogénicos en los cuales es factible realizar un diagnóstico prenatal por las técnicas de ADN.

• Neurofibromatosis tipo I
• Distrofia miotónica
• Fibrosis quística
• Anemia drepanocítica
• Talasemia
• Fragilidad del X
• Hemofilia A
• Enfermedad de Huntinghton
• Distrofia muscular de Duchenne

ANÁLISIS CROMOSÓMICOS DEL FETO.

La asociación de anomalías cromosómicas fetales con la edad materna se cree están relacionadas con un mayor riesgo de no-disyunción cromosómica en el óvulo. Teniendo los óvulos de la madre la misma edad que esta, con el pasar de los años se harían susceptibles a metabólicos diversos responsables de concepciones con aneuploidias cromosómicas, siendo la más frecuente de ellas el síndrome de Down.
Otras anomalías cromosómicas asociadas con la edad materna son la trisomía 18, la trisomía 13, el síndrome de Klinefelter 47,XXY el 47,XYY y el 47, XXX.
La edad aceptada en la que una mujer es considerada de mayor riesgo para anomalías cromosómicas son los 35 años, donde el riesgo para síndrome de Down es de aproximadamente 1 en 270. El American College of Obstetrician and Gynecologists recomienda que a todas las mujeres mayores de 35 años se les ofrezca la posibilidad de una diagnostico prenatal.
La mayoría de las parejas que eligen tener un diagnóstico prenatal lo realizan por el temor de

INDICACIONES DE DIAGNÓSTICO PRENATAL POR AMNIOCENTESIS

• Edad materna > de 35 años
• Hijo previo con anomalía cromosómica
• Antecedentes de anomalía cromosómica estructural en uno de los progenitores
• Historia familiar de trastornos genéticos diagnosticables por técnicas moleculares de ADN
• Riesgo para defectos del tubo neural.

CORDOCENTESIS.

La Cordocentesis se ha convertido en el método preferencial para acceder a la sangre fetal, reemplazando la fetoscopía de mayor riesgo.
La cordocentesis generalmente se realiza luego de la semana 16 de la gestación. Bajo guía ecográfica se punza el cordón umbilical obteniéndose de esta manera una muestra de sangre fetal. Las perdidas fetales atribuibles a esta metodología son bajas pero superiores a las de la amniocentesis o de la biopsia coriónica.
La principal aplicación de esta metodología es cuando se quiere realizar el diagnóstico de enfermedades hemáticas o para trastornos inmunológicos como por ejemplo la granulomatosis crónica, o bien cuando es necesario un rápido diagnóstico citogenético, pues el mismo se completa en 2 ó 3 días en lugar de 10 o 15 que son necesarios para cultivar amniocitos. Un ejemplo sería el caso donde se quiera distinguir entre mosaicismos fetales verdaderos o falsos.

NUEVAS TECNICAS DE DIAGNOSTICO PRENATAL.

En estas nuevas tecnologías se incluyen los denominados diagnósticos prenatales de preimplantación (la fertilización in vitro el diagnóstico del cuerpo polar) y el de células fetales obtenidas a partir de la circulación materna.
Todas estas técnicas al utilizar no más de una o dos blastómeras utilizan los beneficios de la biología molecular tales como la reacción en cadena de la polimerasa comúnmente denominada PCR y de la hibridación in situ por florescencia o FISH.

DIAGNÓSTICO PRENATAL PREIMPLANTACIÓN: FERTILIZACIÓN IN VITRO Y CUERPO POLAR.

El diagnóstico preimplantación por fertilización in vitro se inicia con la aspiración de una o dos células a partir de no más de 8 a 16 células-blastómeras, no afectando aparentemente el posterior desarrollo embrionario. Este procedimiento puede emplearse en un estadio más avanzado utilizando células del blastocisto.
Aplicando la técnica de PCR con el ADN extraído a partir de una única célula se puede obtener el diagnóstico del desorden genético que se quiere investigar. Del mismo modo puede aplicarse la técnica FISH para el diagnóstico de las aneuploidias cromosómicas fetales más frecuentes.
Actualmente son numerosas las enfermedades genéticas que pueden diagnosticares a partir de esta metodología entre ellas podemos incluir la fibrosis quística, la enfermedad de Tay-Sachs la beta talasemia, la distrofia miotónica, la distrofia muscular de Duchenne y la enfermedad de Huntington.
El diagnóstico prenatal del cuerpo polar examina el cuerpo polar que se desprende simultáneamente con el óvulo. La extracción del ADN se realiza sobre el cuerpo polar y si se determina que este es portador de la mutación que se esta investigando se asume que el óvulo no la contendrá. El óvulo es entonces fertilizado e implantado según el método usual de fertilización in vitro.
Ambos métodos descritos ofrecen la gran ventaja de una detección muy temprana de la patología genética en cuestión, evitando además el complejo tema de la interrupción del embarazo.
Si bien ya han nacido más de 100 niños normales a partir de los métodos de diagnóstico prenatal preimplantación es importante tener en cuenta que se trata de técnicas relativamente nuevas costosas y con posibilidad de error aun en los centros más experimentados que las realizan.